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    公开号:WO1989009052A1
    申请号:PCT/JP1989/000313
    申请日:1989-03-24
    公开日:1989-10-05
    发明作者:Setsuro Fujii；Tetsuhiko Shirasaka；Masakazu Fukushima；Yuji Shimamoto
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 核酸塩基の吸収抑制組成物 く技術分野〉
    [0002] 本発明は、 核酸塩基の吸収抑制組成物に関し、 より詳しく は痛風 の原因となる核酸塩基の吸収を抑制する組成物に関する。
    [0003] ぐ背景技術〉
    [0004] 最近の日本人の食事における核酸塩基 （プリ ン体およびピリ ミ ジ ン体） の摂取量は次第に増加し、 欧米人の摂取量 （6 00 〜 1 0 0 0 mg / 日） に近づきつつある。 核酸塩基を多量に含有する食品には、 動物 の肉類、 肝臓、 腎臓等の臓器類、 代表的にはいわし、 たら、 鲤、 ひ らめ、 ます等の魚肉類、 貝類、 ベーコン、 牛肉、 鳥肉、 ソーセージ、 豚肉、 これらのスープ、 エキス類等のほか、 オー ト ミ ール等の穀類、 いんげん豆、 えんどう豆等の豆類、 アスパラガス、 きのこ、 ほうれ ん草等の野菜類が含まれる。
    [0005] 生体に摂取されたプリ ン体は、 キサンチンォキシダ一ゼによるキ サンチンの尿酸への酸化を中心と して代謝される （プリ ン代謝） 。 このとき、 プリ ン体摂取量が過剰に過ぎたり、 内因性プリ ン代謝異 常が認められる場合には、 上記プリ ン代謝の增進によって血中の尿 酸濃度が上昇し、 高尿酸血症をひき起こさせたり、 さ らにこれが持 铳すると、 関節への尿酸結晶の蓄積により痛風を発生させる。
    [0006] 従って、 従来より痛風患者、 特に急性関節炎発作期や腎不全合併 症の痛風患者においては、 プリ ン体含有量を低下させたプリ ン制限 食による食事療法が採用されていた （例えば、 「臨床栄養」 ， 4 9 , 3 1 9 ( 1 9 76 ) ； 「京都医学会雑誌」 ， 2 2, 3 7 ( 1 9 7 3 ) ； 「最新医学」 ， 2 9 , 486 ( 1 9 74 ) ； 「 J AM Α」 ， 1 5 7 , 1 0 9 6 ( 1 9 55) 等を参照） 。
    [0007] しかしながら、 このような食事療法によっても約 0. 5〜 1. 0 m g d Jの血中尿酸の低下効果が認められるにすぎない。 また、 上記プリ ン制限食は、 それ自体繁雑なものであり、 これによる栄養 の偏りや患者の精神的苦痛を考慮すれば、 決して満足できる療法と はいえない。
    [0008] 従って、 現状ではプリ ン等の核酸塩基の含有量が特に多い食品の 摂取を制限している程度である。
    [0009] 本発明の主たる目的は、 従来の食事療法に代わって、 核酸塩基の 自由摂取にもかかわらず、 その体内への過剰摂取あるいは蓄積を制 限できる核酸塩基の吸収抑制組成物を提供することにある。
    [0010] く発明の開示〉
    [0011] 本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 一般 式：
    [0012] R 1 - S - - C O O H (1) (式中、 Ri は水素原子または低級アルキル基、 R2 はアミ ノ基を 有することのある低級アルキレン基である） で示されるチォ低級ァ ルカン酸またはその塩から選ばれる少なく とも一種を有効成分とし て含有する組成物がすぐれた核酸塩基吸収抑制作用を有するという 驚くべき新たな事実を見出し、 本発明を完成するに至った。
    [0013] 上記一般式 (1)において、 R1 で示される低級アルキル基としては、 ,
    [0014] 例えばメ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 sec- プチル、 t ert- プチル、 ペンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6の 直鎖状または分岐鎖状アルキル基があげられる。 また、 R 2 で示さ れるア ミ ノ基を有することのある低級アルキレン基と しては、 例え ばメ チ レ ン、 エチ レ ン、 プロ ピレ ン、 ト リ メ チ レ ン、 テ ト ラ メ チ レ ン、 ペン タ メ チ レ ン、 へキサメ チ レ ン、 2 — メ チルテ ト ラ メ チ レ ン、 ア ミ ノ メ チ レ ン、 1 —ア ミ ノ エチ レ ン、 2 —ア ミ ノ ト リ メ チ レ ン、 1 —ア ミ ノ テ ト ラ メ チ レ ン、 2 —ァ ミ ノ ペンタ メ チ レ ン、 1 —ア ミ ノ ー 2 —メ チルテ トラメチレン、 3 —ァ ミ ノへキサメ チ レン等の置 換基と してア ミ ノ基を有するこ とのある炭素数 1 〜 6の直鑪状また は分岐鎖状アルキ レ ン基があげられる。
    [0015] これらの各基を有する一般式 (1)で示される化合物のうち好ま しい ものと しては、 例えば L — システィ ン、 L —メ チォニン等をあげる こ とができ、 特に L - システィ ンが最適である。
    [0016] また、 本明細書における核酸塩基には、 アデニン、 グァニン、 キ サンチ ン、 ヒポキサンチ ン、 チ ミ ン、 ゥ ラ シル、 シ ト シ ン等が包含 される。
    [0017] 上記一般式 (1)で示される化合物はいずれも公知であるが、 これら が核酸塩基の吸収抑制作用を奏する こ とについては従来ま つたく 知 られていない。 また、 上記化合物の薬理的に許容される塩において も、 同様に核酸塩基の吸収抑制作用が認められる。 このような塩と しては、 例えば上記一般式 (1)のチォ低級アル力 ン酸に医薬的に許容 される酸を付加させて得られる酸付加塩をあげる ことができる。 こ のような酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の 無機酸、 シユウ酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 ク ェン酸、 安息香酸、 酢酸、 P — トルエンスルホ ン酸、 エタンスルホ ン酸等の有機酸をあげることができる。
    [0018] また、 上記一般式 (1)で示されるチォ低級アルカン酸が酸性基を有 する場合、 これに医薬的に許容される塩基性化合物を作用させて得 られる塩も同様の核酸塩基の吸収抑制作用を有する。 上記塩基性化 合物としては、 例えば水酸化ナト リ ゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化 カルシウム等の金属水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸水素ナ卜 リ ゥム等のアル力 リ金属炭酸塩、 重炭酸塩等があげら れる。
    [0019] 本発明の組成物は、 経口摂取されるのが核酸塩基の生体内への吸 収を有効に抑制する上で好ましい。 これは、 核酸塩基の吸収は主と して腸管力、ら行われるからである。
    [0020] 経口摂取されるための形態は特に限定されるものではなく、 通常 の医薬品に見られるような各種の製剤形態であってもよく、 あるい は一般的な食品の形態であってもよい。 これらは通常の方法に従つ て調製でき、 用いる他の配合剤も任意に選択できる。
    [0021] 例えば、 本発明の組成物は、 上記有効成分の有効量を、 慣用され る製剤担体、 例えば充填剤、 増量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表 面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤と共に用いて医薬製剤 形態に調製される。 この医薬製剤の代表的なものとしては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤等があげら れる。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体として、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシゥ ム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸等の賦形剤、 水、 エタ ノ ー ル、 プロパノール、 単シロ ップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 カノレボキシメ チノレセノレロース、 セラ ッ ク、 メ チルセルロー ス、 リ ン酸カ リ ウム、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 乾燥デン プン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテ ン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水 素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 ポ リオキシエチレンソルビタ ン脂 肪酸エステル類、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸モノ グリ セ リ ド、 デンプン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カカオバ ター、 水素添加油等の崩壌抑制剤、 第 4級ア ンモニゥム塩基、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム等の吸収促進剤、 グリセ リ ン、 デンプン等の保 湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオ リ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ 酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リェチ レ ングリ コール等の滑沢剤等を使用できる。 さ らに、 錠剤は必要に 応じて通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン披包錠、 腸溶被錠、 フ イ ルムコーティ ング錠、 さ らに二重錠、 多層錠とする こ とができる。 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例え ばブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 ェ タノール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテン等の崩壊剤等を使用で きる。 カプセル剤は常法に従い有効成分を上記各種担体と混合して 硬質ゼラチ ンカプセル、 软質カプセル等に充填して調製される。
    [0022] 溶液剤、 乳剤、 懸濁剤等の液剤は、 希釈剤と して例えば水、 乳酸 水溶液、 エチルアルコール、 プロ ピレングリ コール、 ェ トキシ化ィ ソ ステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシ化ィ ソステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシエチ レ ン ソルビタ ン脂肪酸エステル類等を使用 し、 常法 により殺菌して調製される。 これらの液剤中には、 食塩、 ブ ドウ糖、 グリセリ ン等を配合する こ と もでき、 逸常の溶解捕助剤、 緩衝剤等 をも配台することができる。
    [0023] さらに、 上記各種の医薬製剤中には、 必要に応じて抗酸化剤 （例 えばプチレー ト 匕ヒ ドロキシ トルエン、 プロ ピルガレー ト、 キノ ン、 - トコフ ロール等） 、 着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤 等や他の医薬品を含有させることもできる。
    [0024] 上記医薬製剤中において、 有効成分である上記一般式 (1)で示され る化合物またはその塩の含有量は特に限定されず、 広範囲に選択す ることができるが、 医薬製剤組成物中に少なく とも約 0 . 0 1重量 %、 より好ま しく は約 1〜 7 0重量％とするのが適当であり、 錠剤 では 1錠当たり約 0 . 0 1〜 l gの範囲とするのが適当である。
    [0025] 医薬製剤は、 その形態、 これを投与すべき患者の年齢、 性別その 他の条件、 疾患の程度等に応じて、 その有効量が経口投与される。 その投与量は適宜選択され、 特に限定されるものではないが、 通常 有効成分量が 1 日に体重 1 kg当たり約 3 0〜 1 5 O mg程度を目安と して適宜増減させるのがよく、 製剤は 1 日に 1〜4回に分けて投与 することができる。
    [0026] また、 本発明の組成物は食品形態に調製することもできる。 食 形態と丄ては、 経口摂取できる限り限定されるものではなく、 通常 知られている各種の飲食物、 例えば調味料、 菓子類 （和菓子、 洋菓 子、 氷菓等） 、 シロ ップ類、 果実加工品、 野菜加工品、 畜肉加工品、 魚肉製品、 珍味類、 缶詰 · ビン詰類、 清涼飲料、 即席飲食品等のい ずれでもよい。 これら食品形態への調製は、 上記有効成分をその調 製の任意の時期に、 例えば混和、 混入、 溶解、 浸漬、 浸透、 散布、 塗布、 噴霧、 注入等の適宜の手段により配合することを除いて、 常 法に従って行う ことができる。 上記有効成分の配合量も特に限定さ れる ものではないが、 一般には 1回の摂取量が約 5 0 0 〜 2 0 0 0 mg程度となる量で配合するのが適当である。
    [0027] 上記のようにして調製される各種形態の本発明組成物を患者に投 与または摂取させるに際しては、 その投与または摂取の時期は任意 に定めることができるが、 核酸塩基の吸収は食事の摂取時に最も活 発になるため、 食事の摂取と同時またはその前後とするのが好ま し い。
    [0028] なお、 本発明の組成物は経口摂取される形態以外に、 例えば坐薬 等の形態で用いることもできる。
    [0029] く図面の簡単な説明 >
    [0030] 第 1図〜第 6図は、 本発明における有効成分が生体の核酸塩基吸 収を抑制する効果を有することを明らかにするために、 実施例で行 つた試験の結果を示すグラフである。
    [0031] <産業上の利用可能性 >
    [0032] 本発明の組成物は、 生体内での核酸塩基の吸収を抑制するのに適 した形態で摂取されることにより、 核酸塩基の体内への過剰摂取あ るいは蓄積が制限され、 痛風の予防および治療等に好適に利用する こ とができる。
    [0033] <籠冽 >
    [0034] 本発明組成物の有効成分が生体の核酸塩基吸収にいかなる効果を 及ぼすかを調べた。
    [0035] この試験には、 餌と水を自由に与えた体重 1 8 0〜 2 0 0 gのゥ イ スターキング系ラ ッ トを使用し、 これを対照群と実験群とに分け た 0
    [0036] 対照群には、 核酸塩基 （ゥラ シル、 チ ミ ン、 シ ト シンまたはアデ ニン） をそれぞれ 5 mgZ ¾Πこなるように 5 %アラビアゴム溶液に加 えて懸濁させ、 超音波により 5分間処理した被検液を投与した。 こ の被検液の投与量は、 ラ ッ 卜の体重 100 g当たり 11 (5 OmgZ kg) とした。 また、 実験群には、 上記それぞれの核酸塩基 5ingZ¾e の懸濁液に試験化合物 （本発明の有効成分化合物） を 15nigZieと なるように加えて、 同様にして懸濁および超音波処理して得られた 披検液を投与した。 この披検液の投与量は、 ラッ トの体重 1 00 g 当たり 1 ¾Γ( 1 50 mgXkg) とした。
    [0037] なお、 上記各群は 1群 2〜 3匹から構成し、 各被検液は経口ゾン テを用いて経口投与した。
    [0038] 上記被検液の投与から 1 5分後、 30分後、 60分後および 1 2 0分後に、 各群ラッ トをエーテル麻酔下で開腹し、 直ちに下大静脈 より約 5 ffi の血液を採血し、 これを 4での温度雰囲気下に 1〜 2時 間放置し、 ついで同じ温度雰囲気下にて 300 O rpm で 1 0分間遠 心分離して血清を分離した。
    [0039] 得られた各血清中の核酸塩基の濃度を以下の方法に従って測定し、 この測定値を核酸塩基の経口吸収量とした。
    [0040] (血清中の核酸塩基濃度の測定方法）
    [0041] 上記で得られた血清について、 以下に述べる前処理を行つた後、 高速液体クロマ トグラフィーで分析した。
    [0042] すなわち、 ゥラシルおよびチミ ンの定量の場合、 上記血清 1 ^に 酢酸ェチル 5 を加え、 塩酸酸性下で振蘯した後、 酢酸ェチル層を 分取し、 これを 4 CTCで加温乾固した後、 少量の水を加えて溶解さ せた。 このようにして前処理したサンプル 1 0 を、 信和化工社 製のウル トロン N— C 18 — Lカラム （5 /z m, 4. 6 I D mm x 1 0 mm) にアプライ し、 移動相と して 2 %メ タノールを含む 5 m Mテ ト ラ プチルア ンモニゥム溶液 （ p H 5〜6 ) を流し、 流速 1 ffi Z分、 検出波長 26 ϋ ηπιで分析を行った。
    [0043] また、 シ ト シンおよびアデニンの定量は、 これらの核酸塩基を含 む前記血清 2 0 0〜 4 0 0 を、 ウル ト ラフ リー C 3 G C遠心濾 過チューブ [ミ リ ポア社製] にのせ、 1 0 0 0 0 rpra で 1 0分間遠 心分離した後、 得られた濾過液 2 0 JIをケ厶コ社製ケ厶コソルブ 3 0 0— C 18 カラム （ 5 m, 4. 6 I D mm x 2 5 0 ram) にァプラ ィ し、 移動相と して 2 0 mMリ ン酸緩衝液 （ p H 3. 8) を流し、 流速 1 分、 検出波長 26 0 nmで分折を行った。
    [0044] それぞれの核酸塩基濃度は、 標準核酸塩基を正常ラ ッ ト血清に添 加した既知濃度の試料を、 同条件下で分析して得られたクロマ トグ ラムより計算して求めた。
    [0045] 試験化合物 （本発明の有効成分化合物） と して L一システィ ンを 用いた場合の試験結果を第 1図〜第 4図のグラフに示す。 各グラフ において、 用いた核酸塩基はアデ二ン （第 1図） 、 チミ ン （第 2図） 、 ゥラシル （第 3図） およびシ ト シン （第 4図） である。 各グラフ の縱蚰は各核酸塩基の血中濃度 （ を、 横軸は被検液の轻 口投与後の時間 （分） をそれぞれ示す。
    [0046] さ らに、 核酸塩基と してヒポキサンチンを用いて、 以下の方法に より本発明の有効成分化合物による ヒポキサンチンの吸収抑制効果 を試験した。
    [0047] ヒポキサンチン 5mgZ^を含む被検液 （対照群） およびこの被検 液にさ らに L一システィ ン 1 5 mgZ ¾ を加えた液 （実験群） に、 そ れぞれ [8— 14 C] ヒ ポキサ ンチ ン （4 9. 0 m C i / mmol 、 2 5 0 C i / 1 ) を 1 0 C iノ》Πこなるように添加混和し、 こ れらをそれぞれラ ッ トに体重 1 0 0 g当たり 1 ¾ の投与量で経口ゾ ンテを用いて経口投与した。 ついで、 投与から 1 5分後、 3 0分後、 6 0分後にそれぞれ各群のラッ トの尾静脈より約 0 . 5 の血液を 採取し、 血漿を分離した。
    [0048] 得られた各血漿の 0 . l a に、 冷却したメ 夕ノール 1 1？を加えて 除蛋白を行い、 3 0 0 0回転で 1 0分間遠心分離後、 上澄液 0 . 5 ffi をバイアルに入れ、 液体シンチレーター （AQUAS0L - Π ) の 1 0 ^を加えて液体シンチレーショ ンカウンタ一にて放射活性を測定し た。
    [0049] 得られた放射活性より、 吸収されたヒポキサンチン量を血液 1 中にふく まれる [ 8— w C ] ヒポキサンチン相当量として表わした。 その試験結果を第 5図のグラフに示す。 このグラフにおいて、 縦軸 は血中の w C一ヒポキサンチン相当量 i n g w!l ) を、 横軸は被検 液の径ロ投与後の時間 （分） を示している。 また。 （1)は実験群 （L —システィ ンを含む被検液を使用） を、 （2)は対照群 （L一システィ ンを含まない被検液を使用） をそれぞれ示す。 なお、 プロッ トされ た各値は各群ラッ ト （n == 3 ) の平均疸である。
    [0050] また、 試験化合物として L一メチォニンを用い、 核酸塩基として ゥラシルを用いて前記と同様にして試験した。 その結果を上記各図 と同様にして第 6図に示す。
    [0051] 各グラフにおいて、 （1)は実験群 （有効成分化合物を含む被検液を 使用） を、 （2)は対照群 （有効成分化合物を含まない披検液を使用） をそれぞれ示す。 また、 プロッ トされた各値は各群ラ ッ ト （ n = 2 〜 3 ) の平均値である。 笫 1図〜第 6図から、 本発明の有効成分化合物は血清中の核酸塩 基濃度を顕著に低下させていることがわかる。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲
    ― 式：
    S - R2 一 C O O H
    (式中、 R1 は水素原子または低級アルキル基、 R2 はァミ ノ基 を有することのある低級ァルキレン基である） で示されるチォ低 級アル力ン酸またはその塩を有効成分として含有し、 生体内で核 酸塩基の吸収を抑制するために生体内に摂取される核酸塩基の吸 収抑制組成物。
    2. 上記 Ri が水素原子、 R2 がアミ ノ基を有する低級アルキレ ン基である請求の範囲第 1項記載の核酸塩基の吸収抑制組成物。
    3. 上記 R1 が低級アルキル基、 R2 がアミ ノ基を有する低級ァ ルキレン基である請求の範囲第 1項記載の核酸塩基の吸収抑制組 成物 P
    4. 上記チォ低級アル力ン酸が L一システィ ンである請求の範囲 ' 第 1項記載の核酸塩基の吸収仰制組成物。
    5. 上記チォ低級アルカン酸が L一メチォニンである請求の範囲 第 1項記載の核酸塩基の吸収抑制組成物。
    6. 経口摂取される形態に調製される請求の範囲第 1項記載の核 酸塩 ¾の吸収抑制組成物。
    7. 上記 Ri が水素原子、 R2 がア ミ ノ基を有する低級アルキレ ン基である請求の範囲第 6項記載の核酸塩基の吸収抑制組成物。
    8. 上記 RJ が低級アルキル基、 R2 がアミ ノ基を有する低级ァ ルキレ ン Sである請求の範囲第 6項記載の核酸塩基の吸収抑制組 成物。
    9 . 上記チォ低級アル力ン酸が L一システィ ンである請求の範囲 第 6項記載の核酸塩基の吸収抑制組成物。
    1 0 . 上記チォ低級アルカン酸が L一メチォニンである請求の範 囲第 6項記載の核酸塩基の吸収抑制組成物。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0365683A1|1990-05-02|
    EP0365683A4|1990-12-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1989-10-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DK US |
    1989-10-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1989-11-28| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989903794 Country of ref document: EP |
    1990-05-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989903794 Country of ref document: EP |
    1992-11-15| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1989903794 Country of ref document: EP |
    1993-02-10| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1989903794 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP63/75638||1988-03-28||
    JP7563888||1988-03-28||
    JP9984488||1988-04-21||
    JP63/99844||1988-04-21||
    JP1064556A|JPH0236120A|1988-03-28|1989-03-15|Composition for suppressing absorption of nucleic acid base|
    JP1/64556||1989-03-15||DK595989A| DK595989A|1988-03-28|1989-11-27|Blanding til inhibering af absorption af nucleinsyrebaser|
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